科技日報訊 （記者陳曦）貝達喹啉是一種新型抗結(jié)核藥物。記者7月21日從南開大學(xué)獲悉，該校生命科學(xué)學(xué)院教授貢紅日、中國科學(xué)院院士饒子和與合作者經(jīng)過多年研究，首次揭示了貝達喹啉及其衍生藥物對結(jié)核分枝桿菌和人源三磷酸腺苷（ATP）合成酶的作用機制。這對開發(fā)新一代高選擇性抗結(jié)核藥物具有重要意義。相關(guān)研究論文日前在線發(fā)表于國際學(xué)術(shù)期刊《自然》。

貝達喹啉是一種靶向結(jié)核分枝桿菌ATP合成酶的抑制劑。ATP被稱為細(xì)胞生命活動的能量“通貨”，瞄準(zhǔn)該靶點可以高效抑制結(jié)核分枝桿菌生長。因此，貝達喹啉被世界衛(wèi)生組織列為耐多藥結(jié)核病長程治療方案首選藥物。

然而，研究發(fā)現(xiàn)，貝達喹啉會增加患者心臟發(fā)生心律失常的風(fēng)險，且對人源ATP合成酶存在潛在交叉抑制活性。因此，揭示貝達喹啉對結(jié)核分枝桿菌ATP合成酶的作用機制，以及貝達喹啉抑制人源ATP合成酶活性的分子機制，對開發(fā)新型結(jié)核分枝桿菌ATP合成酶抑制劑具有重要意義。

研究團隊首先獲得了均一穩(wěn)定且有活性的結(jié)核分枝桿菌ATP合成酶蛋白樣品，然后成功解析了貝達喹啉結(jié)合狀態(tài)下該樣品的高分辨率冷凍電鏡結(jié)構(gòu)。貢紅日介紹：“結(jié)核分枝桿菌的能量主要來源于ATP合成酶轉(zhuǎn)子的旋轉(zhuǎn)。貝達喹啉與之結(jié)合時，1個結(jié)核分枝桿菌ATP結(jié)合了7個貝達喹啉分子。這7個分子像楔子一樣，阻止結(jié)核分枝桿菌ATP合成酶旋轉(zhuǎn)，從而阻斷質(zhì)子運輸，最終阻止了ATP合成，達到‘餓死’結(jié)核分枝桿菌的目的。”

為減少貝達喹啉的不良反應(yīng)，全球醫(yī)藥界致力于開發(fā)貝達喹啉二代藥物。其中，TBAJ-587和TBAJ-876是最具代表性的貝達喹啉衍生物�！把芯堪l(fā)現(xiàn)，貝達喹啉和TBAJ-587均對人源ATP合成酶存在交叉反應(yīng)，這可能是貝達喹啉使人體產(chǎn)生不良反應(yīng)的原因之一�！闭撐牡谝蛔髡�、南開大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士生張玉瑩介紹，團隊通過解析人源ATP合成酶結(jié)合貝達喹啉的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，對貝達喹啉再設(shè)計優(yōu)化提出了新方案，從而減少其與人源ATP合成酶的相互作用，進而規(guī)避臨床治療中的潛在健康風(fēng)險。

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院副院長、中華醫(yī)學(xué)會結(jié)核病學(xué)分會前任主任委員李亮認(rèn)為，該研究通過分子水平解析，提出了貝達喹啉新的改造方向，提高了新藥研發(fā)效率。